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    胆道肿瘤靶向治疗又一黑马:PARP抑制剂闪亮登场

    发布时间: 2020-09-08  点击次数: 416次

    胆道癌(BTCs)是一种发生于胆道不同解剖部位的相对罕见的恶性肿瘤,包括肝内胆管癌(iCCA)、肝外胆管癌(eCCA)、胆囊癌(GBC)和壶腹癌(AVC)。近年来,随着FGFR抑制剂Pemigatinib的获批,胆道肿瘤的靶向治疗也成胆道癌(BT为了研究人员关注的热点,除了大热的FGFR靶点外,还有一些新兴靶点逐渐占领胆道肿瘤!那今天,我们就带大家详细了解一下PARP抑制剂,看它如何在胆道肿瘤靶向治疗领域杀出一条“血路”。

    胆道肿瘤靶向治疗又一黑马:PARP抑制剂闪亮登场(图1)

     

    胆道肿瘤BRCA1/2基因突变率如何?

     

     

     

     

     

     

    目前,新疗法的出现正在改变以前针对BTC的治疗方法,尤其是针对iCCA,其中针对异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)融合的治疗方法正在进入临床实践。全面的BTC测序研究表明,近40%的患者存在潜在的靶向性基因改变,强调了该疾病的基因组复杂性,有几篇报道集中在细胞周期失调、DNA损伤修复(DDR)缺陷和基因组不稳定性。

     

    BTC中DDR缺陷的患病率在28.9%~63.5%之间。BRCA1/2是研究充分的DDR基因,在BTC患者中,BRCA1/2突变率在1%~7%之间波动,其中BRCA2在GBC中更为常见。需要更多的努力来更好地识别可能从筛查、进一步探索可以从基因检测中受益的高危人群,并终确认DDR基因改变的潜在预测和预后价值。

     

    PARP抑制剂靶向治疗胆道肿瘤长OS达5年多

     

     

     

     

     

     

    这是一项多中心回顾性分析,共入组18例胆管癌患者,其中5名为生殖系BRCA突变,其余为体细胞突变。13例患者接受以铂为基础的治疗,4例接受PARP抑制剂治疗。

     

    胆道肿瘤靶向治疗又一黑马:PARP抑制剂闪亮登场(图2)

    研究结果显示,I/II期患者的中位OS为40.27个月,III/IV期患者的中位OS为25个月。ICC和ECC的中位OS分别为24.67和47.65个月。PARPi治疗产生了良好的反应,一位患者的OS为64.76个月(5年多),PFS为42.6个月

    胆道肿瘤靶向治疗又一黑马:PARP抑制剂闪亮登场(图3)

     

    经典案例:奥拉帕利单药治疗BRCA1/2突变胆道肿瘤疗效可期

     

     

     

     

     

     

    1、奥拉帕利单药治疗BRCA-2突变肝内胆管癌,达到部分缓解PR

     

     

     

    患者女,64岁,于2015年12月28日接受肝活检,病理为中分化管状腺癌,确诊为肝内胆管癌。2015年12月30日*接受TACE治疗,同时接受放疗。2016年5月25日,上腹部磁共振显示左肝叶残留病灶,右肝叶多发弥散性转移病灶,腹部多发转移淋巴结。于2017年3月23日至2017年4月26日接受螺旋断层治疗(DT50GY/25F)左锁骨上、纵隔、腹膜后转移淋巴结和肝转移病灶。

     

    2017年6月16日,患者的肝脏活检标本PD-L1和pMMR检测呈阴性,基因检测显示BRCA2突变。患者于2017年6月26日开始服用奥拉帕利(400mg,每日2次)。治疗过程中出现2级疲劳、1级恶心呕吐、4级白细胞减少、4级中性粒细胞减少、3级贫血、3级血小板减少。2018年1月23日,白细胞降至0.9*10^9 /L,中性粒细胞降至0.5*10^9 /L,血红蛋白降至71 g/L,血小板降至47*10^9 /L。停用奥拉帕尼7天,采取粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素、输血等积极措施后病情缓解。随后恢复奥拉帕利并减少剂量(200mg,每日2次)。胸腹CT示肝脏多发低密度病变与既往相同,左侧锁骨上窝、左侧肺门、肝胃间隙、主动脉旁淋巴结与既往相同;2018年3月29日,原子宫直肠窝结节消失。治疗评价为部分反应(PR)。在治疗期间,病人的上腹部疼痛得到缓解。ECOG评分从2分改善到1分。目前,该患者仍在接受治疗。

     

    胆道肿瘤靶向治疗又一黑马:PARP抑制剂闪亮登场(图4)

    2、奥拉帕利治疗BRCA-1突变胆囊癌,肝内外病灶均减小

     

     

     

     

    一位74岁男性,既往有原发性高血压、心房颤动、冠状动脉疾病和胆结石病史,接受过机器人辅助前列腺癌手术。2015年5月26日确诊为GBC。根据基因改变检测报告(BRCA-1突变)和临床试验研究,患者于2015年7月21日开始服用奥拉帕利400mg,每日2次。病人能忍受这个剂量,随后疼痛明显减轻。2015年8月23日,腹部CT显示肝内、肝外病灶均缩小,部分肝外病灶可见。病人对奥拉帕尼反应良好,直到出现梗阻性黄疸。2015年10月9日腹部CT示肝内病变缩小;然而,肝外病变变大并有进展,随后,经皮肝穿刺胆管引流术降低血清胆红素水平并停用奥拉帕尼治疗。

     

    胆道肿瘤靶向治疗又一黑马:PARP抑制剂闪亮登场(图5)

     

    多项临床已开展,单药/联合探索靶向治疗更多可能

    晚期/转移性BTC患者预后差,治疗选择少,因此,在这种情况下迫切需要新的治疗策略。PARPi已经在一些实体肿瘤中表现出有意义的活性,需要进一步努力确定这些新制剂在BTC中的作用,同时确定哪些患者可能从PARPi单药治疗或联合治疗中获益。目前,为了提供新的有效的联合用药,一些评估PARPi与其他药物的联合用药的临床试验正在进行中,包括细胞毒性化疗、免疫检查点抑制剂(ICIs)和酪氨酸激酶抑制剂,我们也期待能有更多的好消息传来!

     

    胆道肿瘤靶向治疗又一黑马:PARP抑制剂闪亮登场(图6)
     

     

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