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肿瘤免疫靶点 | CTLA-4

肿瘤免疫靶点 | CTLA-4

更新时间:2021-05-31

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厂商性质:经销商

简要描述:
CTLA-4表达

除了调节性T细胞(Treg)上组成性表达的CTLA-4,一般静息T细胞的细胞表面只能检测到少量的CTLA-4,大多数CTLA-4分子位于核高尔基囊泡,内体和溶酶体的细胞内区室中。
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应用领域医疗卫生,生物产业,制药

CTLA-4表达

 

除了调节性T细胞(Treg)上组成性表达的CTLA-4,一般T细胞的细胞表面只能检测到少量的CTLA-4大多数CTLA-4分子位于核高尔基囊泡,内体和溶酶体的细胞内区室中
肿瘤免疫靶点 | CTLA-4(图1)

 

(T细胞上CTLA-4分布,数据来源Uniprot)

T细胞受TCR / CD28共刺激活化后,会诱导CTLA-4重新定位到细胞表面

 

肿瘤免疫靶点 | CTLA-4(图2)
(数据来源Rowshanravan B, et al. Blood. 2018)
 

CTLA-4功能

CTLA-4在控制T细胞活化和耐受性中起着至关重要的作用:总的来说一方面在调节性T细胞Treg上介导其免疫抑制能力;另一方面T细胞活化后表达CTLA-4,作为反馈控制机制,通过调节IFN-γT细胞分化、扩张、细胞接触和迁移等细胞因子的产生来平衡适应性免疫反应的强弱
肿瘤免疫靶点 | CTLA-4(图3)

 

(数据来源Lingel H, et al. Semin Immunol. 2019)

但是关于CTLA-4如何发挥其抑制作用,仍然存在许多机制性问题。目前观点主要围绕CTLA-4通过细胞内在细胞外在机制两大类方式抑制T细胞反应。

 

 

细胞内在调控

 

(数据来源Schildberg FA, et al. Immunity. 2016)

 

1抑制信号通过CTLA-4的信号可以干扰T细胞受体(TCR)CD28的近端信号
2配体竞争CTLA-4是比CD28CD80/CD86更有亲和力的受体,能在CD80/CD86结合上胜过CD28
3促进粘附或减信号停留:CTLA-4可通过LFA1介导的途径增加T细胞/APC粘附,通过减少抗原呈递细胞(APC/T细胞相互作用的持续时间,导致T细胞激活减弱

 

4不依赖配体的抑制不能与配体CD80/CD86结合的CTLA-4剪接变体可能通过与全长CTLA-4类似的信号通路抑制T细胞激活。

 

 

细胞外在调控

 

 

1、通过配体逆向传递抑制信号进入抗原呈递细胞(APC):CTLA-4可能通过CD80CD86反向信号进入抗原呈递细胞(APC),导致IDO的产生和T细胞效应反应的抑制。
2、减少配体表达/可用性:分泌因子如IL10TGFβCTLA-4的可溶性剪接变体可降低配体CD80/CD86的表达或可用性。
3、跨内吞作用:CTLA-4CD80CD86结合可导致APC配体的跨胞吞作用,导致APC表面配体水平降低。
 
CTLA-4阻断剂的开发主要依赖对CTLA-4配体竞争机制的理解。像之前CD28靶点中提到的Five Prime公司的FPT155Alpine ImmuneALPN-202扩展链接,都是很好的重组蛋白阻断CTLA-4配体通路,增强T细胞活性案例。
 

CTLA-4靶点开发

CTLA-4靶点成药性思路,主要基于CTLA-4抗体与CTLA-4分子高亲和力结合,介导Treg耗尽或功能阻断,从而增强T细胞激活和对癌症的免疫反应。CTLA-4阻断的影响可以通过多种机制介导:防止跨内吞作用增加抗原呈递细胞(APC)上的CD80/CD86水平,提高T细胞活化响应;直接造成Treg细胞毒性;引发肿瘤内巨噬细胞的FcR-IV介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
肿瘤免疫靶点 | CTLA-4(图6)

 

目前CTLA-4赛道热闹非常。哪怕是像百时美施贵宝在已有Ipilimumab(抗CTLA-4单克隆抗体)上市的情况下,290多项临床不断探索新适应症和联用药物,仍在额外加码其他两款CTLA-4单抗(BMS-986249BMS-986218),足见CTLA-4的可开发性。其中BMS-986249是与Cytomx合作,在Ipilimumab基础上利用其自有Probody前药技术加以改造而成,提高了耐受剂量和降低脱靶效应。

 

CTLA-4小结

作为与免疫检查点PD-1齐名的CTLA-4,两者的开发有很多共性:比方说适应症的广谱性,同其他靶点的互补性。同时CTLA-4PD-1表达的差异模式(CTLA-4主要表达在调节性T细胞(Treg)上,PD-1主要存在活化的T细胞上;主要分别存在于淋巴组织和外周组织中),CTLA-4在耐受诱导中起早期作用,而PD-1在耐受性诱导晚期起作用。所以将CTLA-4PD-1关联开发药物是非常理想的。
 
 

What we have done

 
 
 

部分研发数据展示

PART-1

CTLA-4蛋白PAGE

肿瘤免疫靶点 | CTLA-4(图7)

Figure 1. Human CTLA-4 Protein, hFc Tag on SDS-PAGE under reducing condition.

PART-2

CTLA-4蛋白参照抗体验证

肿瘤免疫靶点 | CTLA-4(图8)

Figure 2. ELISA plate pre-coated by 2 μg/ml (100 μl/well) Human CTLA4, hFc tagged protein (PME100479) can bind Anti-CTLA4 Neutralizing antibodyBME100022 in a linear range of 0.64-80.0 ng/ml.

PART-3

CTLA-4兔单克隆抗体流式鉴定

肿瘤免疫靶点 | CTLA-4(图9)

Figure 3. Affinity ranking of different Rabbit anti-CTLA4 mAb clones by titration of different concentration onto Raji cells. The Y-axis represents the mean fluorescence intensity (MFI) while the X-axis represents the concentration of IgG used.

 

PART-4

CTLA-4 DimAb B细胞种子库

肿瘤免疫靶点 | CTLA-4(图10)

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